Los cambios de susceptibilidad magnética en el tronco del encéfalo reflejan el sueño REM sin gravedad de atonía en un trastorno de conducta del sueño REM aislado

npj Enfermedad de Parkinson volumen 9, número de artículo: 112 (2023) Citar este artículo

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El sueño REM sin atonía (RWA) es el sello distintivo del trastorno de conducta del sueño REM aislado (iRBD) y es causado por la neurodegeneración de las estructuras del tronco encefálico. Anteriormente, se demostró que el mapeo cuantitativo de susceptibilidad (QSM) detecta cambios microestructurales en los tejidos en enfermedades neurodegenerativas. El objetivo del estudio fue comparar la susceptibilidad magnética (EM) del tronco encefálico en iRBD y los controles utilizando el enfoque QSM basado en vóxeles y examinar la asociación entre la EM del tronco encefálico y la gravedad de RWA en iRBD. Se incluyeron en el estudio sesenta pacientes con iRBD y 41 controles sanos. Se cuantificó el puntaje fásico, tónico, mixto RWA y SINBAR. Los mapas QSM se reconstruyeron con el software QSMbox a partir de una secuencia de eco de gradiente múltiple adquirida en un sistema de resonancia magnética 3T y se normalizaron utilizando una plantilla T1 personalizada. El análisis basado en voxel con edad y sexo como covariables se realizó utilizando un modelo de prueba t de dos muestras para la comparación entre grupos y utilizando un modelo de regresión lineal para la asociación con los parámetros RWA. Los mapas estadísticos se generaron utilizando la mejora de conglomerados sin umbral con valor de p <0,05, corregido por error familiar. En comparación con los controles, el grupo iRBD tuvo mayor EM en la sustancia negra (SN) bilateral, el núcleo rojo y el área tegmental ventral. La EM se correlacionó positivamente con la duración de iRBD en el núcleo pedunculotegmental derecho y la sustancia blanca del tegmento pontino y mesencefálico caudal y con RWA fásico en SN bilateral. QSM pudo detectar anomalías de la EM en varias estructuras del tronco encefálico en iRBD. La asociación de los niveles de MS en el tronco del encéfalo con la intensidad de RWA sugiere que el aumento del contenido de hierro en SN está relacionado con la gravedad de RWA.

El trastorno de conducta del sueño (RBD) de movimientos oculares rápidos (REM) es una parasomnia, caracterizada por un comportamiento anormal durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) correspondiente al contenido del sueño actual1,2. La RBD aislada (iRBD) se considera una manifestación temprana de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la agregación de alfa-sinucleína, a saber, la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD) y la atrofia multisistémica (MSA)3,4,5,6. 7. Estudios longitudinales han demostrado que la mayoría de los pacientes con iRBD eventualmente desarrollarán uno de los fenotipos de sinucleinopatía8. El diagnóstico de estos trastornos neurodegenerativos en la etapa de iRBD brinda la oportunidad de buscar posibles marcadores prodrómicos que puedan servir para seguir la progresión de la enfermedad, predecir la fenoconversión a sinucleinopatía manifiesta e hipotéticamente evaluar la respuesta al tratamiento, una vez que la terapia potencialmente neuroprotectora esté disponible9.

El comportamiento de representación de los sueños en iRBD resulta de la pérdida de la atonía normal del músculo esquelético durante el sueño REM, que se nota como un aumento de la actividad electromiográfica (EMG) durante la polisomnografía y se denomina sueño REM sin atonía (RWA). Según sus características temporales se distinguen los tipos tónicos y fásicos de APR10,11. El grupo Sleep Innsbruck Barcelona (SINBAR) probó múltiples montajes musculares e informó que el mejor enfoque para el diagnóstico de RWA es una combinación de cualquier actividad EMG en el mentón y/o actividad EMG fásica en el músculo flexor superficial de los dedos (FDS), por lo que SINBAR Se sugirió la puntuación como herramienta de cuantificación12. Recientemente se definió otro parámetro cuantificable de RWA distinto de la actividad tónica y fásica descrita anteriormente; se caracteriza por la aparición simultánea de actividad fásica y tónica y se denomina RWA13 mixto.

Varios estudios observacionales y longitudinales han documentado que el RWA puede servir no sólo como marcador de diagnóstico sino también como marcador de progresión de la enfermedad e impedimento de la fenoconversión5,14,15,16,17,18. Se sugirió que la intensidad del RWA puede usarse como un biomarcador cuantificable que refleja la gravedad de los cambios neurodegenerativos en iRBD13,19,20,21,22.

El RWA y la representación de los sueños supuestamente son causados por la participación de estructuras del tronco encefálico23. Los estudios que investigan la neuropatología de RBD han demostrado que el aumento de la actividad RWA es el resultado de la degeneración de los tegmentos dorsales sublaterales (SLD, núcleo subcoeruleus)24,25,26, lo que 1) hace que las interneuronas del asta ventral espinal sean incapaces de inhibir las neuronas motoras espinales y 2) altera los circuitos inhibidores que se proyectan a la formación reticular medular ventral-medial (VMM), provocando la pérdida de su capacidad para inhibir directamente las neuronas motoras espinales27,28,29. Además de la participación de SLD y VMM, otras áreas del tronco encefálico como la sustancia negra (SN) – pars compacta y pars reticulata, núcleo pedunculotegmental (PTg, también conocido como núcleo pedunculopontino), núcleos del rafe, núcleo motor dorsal del nervio vagal, Se demostró que el núcleo cuneiforme y la sustancia gris periacueductal estaban afectados por el proceso neurodegenerativo en la etapa de la enfermedad manifestada como iRBD30,31.

En los últimos años, un número cada vez mayor de estudios ha buscado marcadores de neuroimagen que representen cambios cerebrales neurodegenerativos en iRBD32,33. Se descubrió que los procesos neurodegenerativos del cerebro humano están asociados con una mayor deposición de hierro en el cerebro y cambios microestructurales como la pérdida de neuronas, tractos mielinizados y gliosis reactiva. Todos estos cambios pueden alterar las propiedades magnéticas de los tejidos que pueden detectarse mediante resonancia magnética34. Entre otras, se propuso que las técnicas de resonancia magnética (MRI) que miden la concentración de hierro son sensibles para la detección de cambios neurodegenerativos35. La sobrecarga de especies de hierro paramagnético, visible como cambios hipointensos en las imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI), puede semicuantificarse mediante relaxometría R2* o mapeo de susceptibilidad cuantitativa (QSM)36,37,38, donde QSM mostró una mayor sensibilidad para la diferenciación. de la EP frente a los controles en comparación con la relaxometría R2*39. Se ha informado previamente un aumento del contenido de hierro en la SN en la EP y la DLB40,41,42,43,44, es decir, cuando los síntomas de degeneración nigroestriatal son clínicamente evidentes. Sólo existen unos pocos estudios sobre la deposición de hierro en el cerebro en iRBD y sus resultados son inconsistentes. El primer estudio que buscó el contenido de hierro cerebral en iRBD no encontró alteraciones utilizando la evaluación de la tasa de relajación transversal (R2*)45. Posteriormente, se detectaron anomalías en SN sugestivas de depósitos de hierro en iRBD utilizando SWI46 y QSM47. Un estudio QSM reciente demostró que, aunque no se encontraron diferencias entre iRBD e individuos sanos, se observó una correlación positiva entre la susceptibilidad magnética en el nigrosoma 1 y la duración de la enfermedad48.

Dado que iRBD es una manifestación de un proceso neurodegenerativo que se sabe que afecta muchas regiones del tronco encefálico, es razonable esperar que QSM, que es sensible al contenido de hierro y otros cambios microestructurales que afectan las propiedades magnéticas del tejido, pueda revelar cambios en el tronco encefálico relacionados con neurodegeneración en iRBD. El reconocimiento de que la pérdida de atonía del sueño REM progresa con el tiempo en iRBD sugiere que RWA puede ser un parámetro de referencia adecuado de la gravedad de la enfermedad clínica para la investigación de los cambios de susceptibilidad magnética asociados con la neurodegeneración. Este estudio tiene como objetivo comparar los cambios de susceptibilidad magnética del tronco encefálico en iRBD y controles sanos y probar la hipótesis de que los cambios de susceptibilidad magnética en el tronco encefálico corresponden a la gravedad de RWA.

La descripción general de los parámetros demográficos, clínicos y polisomnográficos se presenta en la Tabla 1. Los pacientes con iRBD obtuvieron puntuaciones más altas en el cuestionario de detección de RBD (RBD SQ) y en la revisión patrocinada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS), parte III. latencia del sueño, índice de movimientos periódicos de las extremidades (PLMI) y todos los índices RWA, y puntuaciones más bajas en la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) y el índice de apnea-hipopnea (AHI) en comparación con los controles.

En comparación con los controles, el grupo iRBD tuvo una mayor susceptibilidad magnética en SN bilateral (que involucra principalmente la pars compacta), RN y el área tegmental ventral (VTA) (Fig. 1, Tabla 2) dentro de la máscara del borde mesencefálico/pontomesencefálico. No se encontraron resultados significativos en las máscaras dorsal pontina y ventral medular.

El mapa estadístico se superpone a la plantilla QSM de estudio transformada al sistema de coordenadas MNI con un umbral de PFWE <0,05 a nivel de grupo. Para cada corte se muestran las coordenadas Z en mm y la posición respectiva en la imagen sagital T1. En la imagen sagital T1 se muestran las proyecciones de la máscara del borde mesencefálico/pontomesencefálico (rojo), pontino dorsal (azul) y medular ventral (verde). Se puede observar una susceptibilidad magnética elevada en SN bilateral (principalmente pars compacta), RN y VTA. VTA área tegmental ventral, SN1 sustancia negra pars reticulata, SN2 sustancia negra pars compacta, RN1 núcleo rojo - subregión 1, RN2 núcleo rojo - subregión 2.

Para la máscara del borde mesencefálico/pontomesencefálico, la susceptibilidad magnética se correlacionó positivamente con la duración de iRBD en el PTg derecho y la sustancia blanca del tegmento pontino y mesencefálico caudal, correspondiente al área de las fibras del pedúnculo cerebeloso superior derecho (“núcleo blanco”), tegmental central derecho. tracto y lemnisco medial derecho (Fig. 2, Tabla 2). No se encontró correlación significativa para MDS-UPDRS III. No se encontraron resultados significativos en las máscaras dorsal pontina y ventral medular.

El mapa estadístico se superpone a la plantilla QSM de estudio transformada al sistema de coordenadas MNI, con un umbral de PFWE <0,05 a nivel de grupo. Para cada corte se muestran las coordenadas Z en mm y la posición respectiva en la imagen sagital T1. En la imagen sagital T1 se muestran las proyecciones de la máscara del borde mesencefálico/pontomesencefálico (rojo), pontino dorsal (azul) y medular ventral (verde). Se puede observar la afectación del PTg derecho y la sustancia blanca del tegmento pontino y mesencefálico caudal. Núcleo pedunculotegmental PTg.

Para la máscara de borde mesencefálico/pontomesencefálico, se encontró una correlación positiva entre la susceptibilidad magnética y el RWA fásico en SN bilateral (tanto la pars compacta como la pars reticulata) (Fig. 3, Tabla 2). No se encontró correlación significativa para la puntuación SINBAR, el RWA tónico y mixto en el nivel actual de FWE. No se encontraron resultados significativos en las máscaras dorsal pontina y ventral medular.

El mapa estadístico se superpone a la plantilla QSM de estudio transformada al sistema de coordenadas MNI, con un umbral de PFWE <0,05 a nivel de grupo. Para cada corte se muestran las coordenadas Z en mm y la posición respectiva en la imagen sagital T1. En la imagen sagital T1 se muestran las proyecciones de la máscara del borde mesencefálico/pontomesencefálico (rojo), pontino dorsal (azul) y medular ventral (verde). Se puede observar la afectación del SN bilateral (incluidas tanto la pars compacta como la pars reticulata). SN1 sustancia negra pars reticulata, SN2 sustancia negra pars compacta.

En este estudio, analizamos la QSM del tronco encefálico en pacientes con iRBD y controles sanos y encontramos una mayor susceptibilidad magnética en SN pars compacta, RN y VTA en el grupo iRBD. La susceptibilidad magnética en SN se correlacionó positivamente con la gravedad del RWA y la susceptibilidad magnética en el tegmento pontino se asoció positivamente con la duración de la enfermedad.

Sólo unos pocos estudios han evaluado previamente la susceptibilidad magnética en iRBD y sus hallazgos no son consistentes. Mientras que algunos no encontraron diferencias con respecto a los controles sanos45,48, otros informaron una mayor susceptibilidad magnética en SN46,47 de manera similar a nuestro estudio. Es probable que los hallazgos dispares estén relacionados con el método de segmentación SN. A diferencia de estudios anteriores, hemos realizado un análisis QSM por vóxeles que permite la detección de cambios sin la necesidad de segmentación manual de los núcleos de interés. Nuestros resultados muestran que la susceptibilidad magnética en iRBD está elevada principalmente en las subregiones SN dorsal y medial, de acuerdo con su pars compacta. La segmentación manual de SN conduce inevitablemente a la inclusión de subregiones de SN sin cambios de susceptibilidad en iRBD y se espera que algunos vóxeles ubicados en la parte afectada de SN pars compacta en la máscara de segmentación influyan en estos resultados49.

Se encontró una mayor susceptibilidad magnética en las regiones SN pars compacta, RN y VTA en iRBD. SN pars compacta y RN son estructuras ricas en hierro con una propensión conocida a la acumulación de hierro en condiciones patológicas y de envejecimiento50,51. Si bien se observa repetidamente un mayor contenido de hierro en SN en relación con el proceso neurodegenerativo, sólo unos pocos estudios mencionan cambios en la susceptibilidad en RN en la EP. Se encontraron tasas aumentadas de R2* en RN en la EP en relación con los mecanismos de compensación de la discinesia inducida por levodopa52 y la RN visualizada en SWI mostró un volumen reducido en la EP de inicio tardío y una asociación positiva entre el volumen y la duración de la EP53. En un intento de explicar nuestros hallazgos, podemos especular que la patología de la alfa-sinucleína podría representar una agresión, bajo cuya condición, el hierro se acumula en varias áreas vulnerables del cerebro como parte del proceso de neurodegeneración. En cuanto al VTA, recientemente existe cada vez más evidencia de que desempeña un papel en la regulación del sueño y la vigilia y en la supresión, inducción y mantenimiento del sueño REM54,55. Se puede especular que la acumulación patológica de hierro en VTA podría contribuir a la manifestación de RWA.

Encontramos cambios en la susceptibilidad magnética en PTg derecho y sustancia blanca del área tegmental en el mesencéfalo caudal y puente que se correlacionan positivamente con la duración de la enfermedad. Se sabe que la PTg es importante para las funciones motoras y de excitación56,57 y la regulación del sueño REM58, lo cual es compatible con observaciones previas de la participación de la PTg asociada con RBD31. El aumento de la susceptibilidad magnética en la sustancia blanca puede ser causado por la pérdida de mielina34, por lo que nuestro hallazgo de afectación de la sustancia blanca puede interpretarse teóricamente como signos indirectos de pérdida de fibras mielinizadas debido a cambios neurodegenerativos. La aparente afectación unilateral del PTg derecho no es sorprendente, ya que la afectación asimétrica de las estructuras cerebrales se informa repetidamente en estudios de neuroimagen relacionados con iRBD59,60. Es importante destacar que nuestros hallazgos están en línea con estudios previos que examinaron las asociaciones de la susceptibilidad magnética con la duración de la enfermedad en iRBD47,48.

Sorprendentemente, aunque se encontró un aumento de la señal en PTg en correlación con la duración de la enfermedad, no estuvo presente en el análisis que comparó a los pacientes con iRBD versus los controles. Este hallazgo es difícil de interpretar. Una posible explicación podría ser que la dinámica de la deposición de hierro difiere en las subregiones individuales: en SN la afectación puede ocurrir más tarde o más abruptamente, mientras que en PTg es más continua y gradual, por lo que sigue mejor los valores de la duración de la enfermedad. Sin embargo, una limitación importante de la conclusión es que la duración de la enfermedad es un valor que informan los pacientes, por lo que está cargado de un cierto grado de inexactitud subjetiva individual y es posible que haya influido en los resultados.

Este estudio es, hasta donde sabemos, el primero que se centra en la relación entre RWA y los cambios de susceptibilidad magnética del tronco encefálico en iRBD. Encontramos una correlación positiva entre la susceptibilidad magnética y el RWA fásico en SN bilateral.

El RWA se informa repetidamente como un biomarcador cuantificable tanto de diagnóstico como de pronóstico. Por tanto, su asociación con el nivel de susceptibilidad en SN sugiere que la susceptibilidad también define la gravedad de la enfermedad y, por tanto, confirma que puede considerarse un biomarcador, como ya se sugirió en estudios previos46,47,48.

Estos hallazgos confirman y amplían aún más los resultados de los informes que indican una asociación entre la actividad muscular del sueño REM y la degeneración del SN detectada mediante DAT-SPECT21,22,61. No es probable que la relación de la susceptibilidad magnética con el RWA resulte de la influencia directa de la disfunción SN sobre la actividad muscular en el sueño REM, ya que se sabe que la regulación de la atonía muscular en el sueño REM está regulada por diferentes estructuras específicas, incluidas SLD y VMM23. 24,25,26,27,28,29. Más bien, planteamos la hipótesis de que en iRBD la patología de la alfa-sinucleína afecta múltiples estructuras neuronales del tronco del encéfalo en paralelo, incluidas las poblaciones neuronales que mantienen la atonía del sueño SN y REM. Por lo tanto, podríamos considerar niveles anormales de susceptibilidad en las estructuras SN y RN y RWA como dos características paralelas de la alfa-sinucleinopatía en curso.

Si bien se observó una correlación positiva significativa entre la susceptibilidad magnética en SN y el RWA fásico, no se encontraron correlaciones con el RWA tónico y mixto y la puntuación SINBAR. Se ha sugerido que la actividad muscular fásica y tónica en el sueño REM en RBD tiene diferentes mecanismos neuronales subyacentes14. Se informó que el RWA fásico es generado por neuronas motoras corticales y espinales62 y depende de la alteración de la actividad de VMM14,23,27 y se considera que el RWA tónico es causado por la degeneración de SLD14,63. Al mismo tiempo, sin embargo, las poblaciones de neuronas activas REM en SLD se consideran generalmente importantes para la generación de atonía del sueño REM mediante proyección a las neuronas promotoras inhibidoras en la médula espinal y al VMM. Se especuló que el RWA mixto era una expresión de participación superpuesta de varias subsecciones funcionales del SLD13. Bajo estos supuestos, podemos concluir que el hallazgo de una correlación significativa entre la susceptibilidad magnética y el RWA fásico refleja, predominantemente, la participación del VMM. Las presentes observaciones están en línea con el modelo patológico ascendente que indica que el bulbo raquídeo se ve afectado primero en la patología de alfa-sinucleína30.

Sorprendentemente, los cambios de susceptibilidad no se detectaron directamente en las áreas de las estructuras primarias esperadas que mantienen la atonía del sueño REM (SLD y VMM). Aparentemente, aunque QSM es capaz de reflejar signos indirectos de degeneración, detecta una mayor acumulación de sustancias paramagnéticas (principalmente hierro) y anomalías de la mielina diamagnética. Es posible que estas características no sean las mismas para todas las estructuras neuronales, y solo algunas muestran tendencia a la acumulación de hierro durante el proceso neurodegenerativo.

El hallazgo de que no se encontró correlación de la susceptibilidad con el RWA mixto no puede respaldar la noción previamente formulada de que el RWA mixto es el resultado de una neurodegeneración superpuesta que involucra múltiples áreas del tronco encefálico13. Se especuló que el RWA mixto era una manifestación de la degeneración del SLD en sí, en cuyo caso el SLD, como núcleo ubicado más rostralmente, puede verse afectado más tarde que el VMM, y por lo tanto encontramos una menor asociación con la susceptibilidad en comparación con el RWA fásico, que ya está en Es más expresado el nivel VMM con la degeneración más temprana. Si el RWA mixto es un reflejo de una “intersección” pura entre la disfunción SLD y VMM, nuestro hallazgo sugeriría que VMM y SLD se ven afectados de manera desigual.

Anteriormente se ha observado que los RWA tónicos y mixtos elevados se asocian con un mayor riesgo de fenoconversión y sus valores predictivos han sido consistentemente más específicos que en los RWA fásicos8,13,14,15. Por otro lado, el RWA fásico participa en la evaluación general del RWA, lo que ejerce progresión en el curso de la enfermedad y ha demostrado ser significativo para el diagnóstico (como parte de la recomendación SINBAR)12,18. Estas características previamente reportadas de RWA fásico son consistentes con el hallazgo de una relación positiva con la susceptibilidad y están en línea con la idea de que podría ser una manifestación de los períodos anteriores de alfa-sinucleinopatía prodrómica.

Hay varias limitaciones potenciales del estudio. En primer lugar, la cohorte comprende una desproporción relativa de género con predominio de hombres, lo que concuerda con algunos informes epidemiológicos previos64,65 y con la inscripción en cohortes prospectivas de iRBD6,66,67. Además, los índices de IAH entre los grupos de pacientes y de control fueron relativamente altos. Creemos que esto no influyó en los resultados porque los episodios de RWA asociados con eventos respiratorios se identificaron de manera confiable y se excluyeron de la cuantificación de RWA. Aunque no utilizamos todos los temas disponibles para la creación de la plantilla para que los pasos de preprocesamiento requieran menos potencia de procesamiento, creemos que esta elección técnica no afectó el resultado del análisis de ninguna manera. El diseño transversal del estudio también podría considerarse una limitación, sin embargo, este estudio fue suficiente para responder a las hipótesis formuladas y creó una base para futuras investigaciones observacionales o longitudinales. La fortaleza del estudio es un número relativamente grande de participantes; La investigación de la susceptibilidad magnética en iRBD aún no se ha realizado a tal escala.

En conclusión, QSM pudo detectar anomalías de susceptibilidad magnética en varias estructuras del tronco encefálico en iRBD. La asociación de los niveles de susceptibilidad magnética en el tronco del encéfalo con la intensidad de RWA sugiere que el aumento del contenido de hierro en SN está relacionado con la gravedad de RWA. Estos resultados respaldan el papel de la susceptibilidad magnética como biomarcador de la alfa-sinucleinopatía.

Los pacientes fueron reclutados mediante una encuesta escalonada en los medios de comunicación y en Internet68. Sesenta pacientes consecutivos fueron diagnosticados con iRBD según la última versión de la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño, tercera edición (ICSD-3). El diagnóstico de RBD se basó en sus antecedentes de conductas de representación de sueños y videopolisomnografía nocturna (vPSG) que demostró una actividad EMG excesiva durante el sueño REM11. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: edad menor de 50 años, signos clínicos de demencia manifiesta o parkinsonismo, RBD asociado con narcolepsia, encefalitis y traumatismo craneoencefálico, o presencia de lesiones focales del tronco encefálico en la resonancia magnética indicativas de RBD secundario. El grupo de control se reclutó a través de publicidad y estuvo formado por 41 voluntarios sanos de 50 años o más sin antecedentes médicos de sueño ni trastornos neurológicos. En la historia clínica del grupo de estudio se documentó específicamente el uso de antidepresivos y ansiolíticos durante y antes del estudio. Sólo se incluyeron pacientes que informaron el inicio de síntomas de RBD antes de comenzar a usar antidepresivos o ansiolíticos. Catorce de los pacientes con iRBD estaban tomando antidepresivos (dos pacientes estaban siendo tratados con citalopram, tres con escitalopram, dos con trazodona, tres con sertralina, uno con fluoxetina, uno con paroxetina, uno con venlafaxina y uno con bupropiona), nueve estaban tomando ansiolíticos. (seis pacientes estaban siendo tratados con clonazepam y tres con alprazolam), tres tomaban antidepresivos y ansiolíticos. Para los ansiolíticos, se omitió la dosis de la noche antes de la PSG. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital General Universitario de Praga y los participantes firmaron un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio, de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Todos los participantes del estudio se sometieron a un protocolo integral que consistió en un historial médico completo, un examen neurológico que incluía MDS-UPDRS69, vPSG, resonancia magnética cerebral y un examen neuropsicológico que incluía una entrevista clínica y el MoCA como medida de la función cognitiva global70. Todos los participantes completaron una versión checa del RBD SQ (0-13 puntos)71,72 y el Edinburgh Handedness Inventory (EHI)73 interpretado según el índice de lateralidad resultante como diestro (>+40) o no diestro ( +40 o menos) (incluyendo ambidestreza: entre +40 y −40 y zurdo: <−40).

La vPSG nocturna se realizó mediante un sistema de polisomnografía digital (RemLogic, versión 3.4.1, Embla Systems) y consistió en electrooculografía (EOG), electroencefalografía (F3-M2, C3-M2, O1-M2, F4-M1, C4-M1, O2-M1), EMG de superficie de los músculos mentoniano, FDS y tibial anterior bilateral, electrocardiografía, presión nasal, flujo de aire nasal y oral, esfuerzo respiratorio torácico y abdominal, saturación de oxígeno, monitoreo por micrófono y video sincronizado digitalmente, medidos durante el período desde 22:00 a 6:00 horas según recomendación de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM)74. Todas las características del video-PSG fueron analizadas visualmente. Las etapas del sueño, los despertares, los eventos respiratorios y los movimientos de las extremidades se calificaron de acuerdo con el Manual AASM para la puntuación del sueño y eventos asociados versión 2.2 201574, con una excepción para las reglas del sueño REM que permiten la puntuación de la etapa del sueño REM a pesar del EMG prominente. actividad en el canal del músculo mentoniano75. El inicio y el final del episodio de sueño REM fueron puntuados según las reglas de Lapierre y Montplaisir10.

La actividad EMG durante el sueño REM se cuantificó visualmente de acuerdo con los criterios SINBAR para la actividad EMG fásica y tónica en los músculos mentoniano y FDS. Todos los artefactos y aumentos en el tono EMG debidos a despertares de eventos respiratorios se excluyeron de la puntuación cuantitativa antes del análisis de la actividad EMG. En consecuencia, se calculó el puntaje SINBAR, que es el porcentaje de sueño REM con actividad EMG mentalis tónica o fásica y actividad EMG FDS fásica12. Los índices de RWA tónico y fásico se evaluaron según los criterios de puntuación SINBAR, y también se calcularon y analizaron por separado los RWA EMG mixtos (RWA tónico y fásico simultáneos)13.

El examen de resonancia magnética se realizó en un escáner 3T (Siemens Skyra 3T, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) con una bobina de cabeza de 32 canales. El protocolo incluyó eco de gradiente rápido preparado con magnetización axial 3D ponderado en T1 (MPRAGE, tiempo de repetición (TR) 2200 ms; tiempo de eco (TE) 2,4 ms; tiempo de inversión (TI) 900 ms; ángulo de giro (FA) 8°; campo de vista (FOV) 230 × 197 × 176 mm; resolución de vóxel 1,0 × 1,0 × 1,0 mm3) y eco recuperado de gradiente multieco (GRE; TR = 34 ms; seis ecos equiespaciados entre 4,9 y 29,5 ms; FA = 15°; FOV = 192 × 256 × 128 mm3; resolución de vóxel = 0,57 × 0,57 × 2 mm3) secuencias de pulsos.

Las imágenes de fase GRE de los 32 canales (cada uno correspondiente a una bobina de radiofrecuencia separada) se combinaron fuera de línea utilizando el método ASPIRE (A Simple Phase Image Reconstruction for multi-Echo data)76. QSM se reconstruyó a partir de imágenes de fase y magnitud GRE eliminadas del cerebro con el paquete de software QSMbox para MATLAB (https://gitlab.com/acostaj/QSMbox) utilizando el algoritmo de inversión dipolo multiescala previamente validado77. Utilizamos la canalización predeterminada para datos de eco de gradiente múltiple combinados con bobina y el proceso implicó volver a dividir los datos GRE complejos a una resolución de vóxel isotrópica (es decir, 0,57 × 0,57 × 0,57 mm3) mediante relleno de ceros.

Las imágenes MPRAGE se registraron conjuntamente con la imagen de magnitud GRE del primer eco y, por lo tanto, se alinearon espacialmente con las imágenes QSM. Se creó una plantilla T1 específica del estudio utilizando el software de herramientas de normalización avanzadas (ANT) (http://stnava.github.io/ANTs) promediando las imágenes MPRAGE de 15 pacientes con iRBD seleccionados al azar. Anteriormente se recomendaba el uso de una plantilla personalizada para VBM78 optimizado. Las imágenes MPRAGE de cada sujeto se normalizaron al espacio de esta plantilla utilizando el software ANT. La matriz de deformación obtenida en este paso se aplicó a las imágenes QSM, llevándolas al espacio de la plantilla (Fig. 4). Las imágenes QSM normalizadas se suavizaron utilizando un núcleo gaussiano con un ancho completo a la mitad del máximo de 2 mm antes de ingresar al análisis de grupo de vóxeles. Se eligió el núcleo de suavizado pequeño para evitar el aumento del sesgo de difuminación de estructuras pequeñas79.

Herramientas de normalización avanzadas de ANT, mapeo de susceptibilidad cuantitativa QSM, eco de gradiente rápido preparado con magnetización MPRAGE.

Los análisis estadísticos de vóxeles de imágenes QSM se realizaron en la caja de herramientas Statistical Parametric Mapping (SPM12, versión 7771) (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) que se ejecuta en MATLAB (versión 2022a) después de la Aplicación de una máscara explícita dibujada a mano. Se aplicaron tres máscaras por separado en el tronco del encéfalo según el área de interés impulsada por la hipótesis: 1) mesencéfalo y borde ponto-mesencefálico, 2) puente dorsal y 3) médula ventral. Los análisis se realizaron de forma independiente dentro de cada máscara. La comparación entre grupos se realizó utilizando un modelo lineal general con la edad y el sexo como regresores sin interés.

Las asociaciones de la susceptibilidad magnética y los parámetros RWA se analizaron mediante un diseño de regresión lineal múltiple con la edad y el sexo como covariables sin interés. Mejora de clúster libre de umbral (TFCE) en SPM12 (http://www.neuro.uni-jena.de/tfce), configurada con los parámetros predeterminados (E = 0,5), con valor p < 0,05, corregido por error familiar (FWE) se utilizó para el análisis de permutación de conglomerados basado en cada matriz de diseño.

Posteriormente, la plantilla T1 se normalizó al espacio estándar MNI125 (Instituto Neurológico de Montreal, Universidad McGill, Canadá) usando SPM12, luego se usó la deformación para normalizar los mapas estadísticos y también la plantilla QSM. Este paso permitió la identificación de las estructuras del tronco encefálico afectadas, utilizando un atlas interactivo de acceso abierto Brainstem Navigator (https://www.nitrc.org/projects/brainstemnavig)80 y un Atlas topográfico del tronco encefálico humano en el plano de unión ponto-mesencefálico81 .

El análisis estadístico de variables clínicas y polisomnográficas se realizó mediante el software JASP. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher. Para las variables continuas, se utilizó una prueba de Shapiro-Wilk para probar la correspondencia de los parámetros calculados con una distribución normal. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para la comparación entre grupos. La significación estadística se definió como p < 0,05. Se aplicó el método Holm-Bonferroni para corregir el error familiar a nivel de las variables continuas.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.

Los conjuntos de datos utilizados y analizados durante el estudio actual están disponibles previa solicitud del autor correspondiente.

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El estudio fue financiado por: subvención NU21-04-00535 del Consejo Checo de Investigación en Salud; Instituto Nacional de Investigaciones Neurológicas (Programa EXCELES, Proyecto ID No. LX22NPO5107) – Financiado por la Unión Europea – Next Generation EU; Universidad Charles: Programa de Cooperación en Neurociencia; Subvención interna del Hospital General Universitario de Praga GIP-21-SL-04-212; Proyecto del Hospital General Universitario de Praga MH CZ-DRO-VFN64165 y proyecto del Hospital Na Homolce CZ-DRO-NHH00023884. Se agradece enormemente el acceso a las instalaciones de almacenamiento de CESNET previstas en el programa “Proyectos de Grandes Infraestructuras de Investigación, Desarrollo e Innovación” (CESNET LM2018140). El Fondo Austriaco para la Ciencia (FWF) proporcionó financiación adicional: 31452.

Departamento de Neurología y Centro de Neurociencia Clínica, Primera Facultad de Medicina, Universidad Carolina y Hospital Universitario General de Praga, Praga, República Checa

Jiri Nepozitek, Zsoka Varga, Simona Dostalova, Pavla Perinova, Veronika Ibarburu, Iva Prihodova, Ondrej Bezdicek, Evzen Ruzicka, Karel Sonka y Petr Dusek

Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Na Homolce, Praga, República Checa

Jiri Keller

Departamento de Imágenes Biomédicas y Terapia Guiada por Imágenes, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria

Simón Robinson

Centro de Imagenología Avanzada, Universidad de Queensland, Brisbane, Queensland, Australia

Simón Robinson

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JN diseñó el concepto del estudio, analizó la polisomnografía, realizó el análisis estadístico, interpretó los datos y escribió el borrador del manuscrito. ZV analizó la resonancia magnética, realizó el análisis estadístico y contribuyó a la edición crítica del manuscrito. SD analizó la polisomnografía. PP analizó la polisomnografía. JK realizó y evaluó la resonancia magnética y contribuyó a la edición crítica del manuscrito. SR contribuyó al análisis de la resonancia magnética y a la edición crítica del manuscrito. VI analizó la polisomnografía. IP analizó la polisomnografía. OB realizó un examen de neuropsicología clínica y contribuyó a la edición crítica del manuscrito. ER contribuyó a la adquisición de datos y a la edición crítica del manuscrito. KS – analizó la polisomnografía, contribuyó a la adquisición de datos y a la edición crítica del manuscrito. PD realizó la supervisión experta, el examen clínico y el análisis de la resonancia magnética, contribuyó a la adquisición de datos y a la edición crítica del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Jiri Nepozitek.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Nepozitek, J., Varga, Z., Dostalova, S. et al. Los cambios de susceptibilidad magnética en el tronco del encéfalo reflejan el sueño REM sin gravedad de atonía en el trastorno de conducta del sueño REM aislado. npj Enfermedad de Parkinson. 9, 112 (2023). https://doi.org/10.1038/s41531-023-00557-2

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Recibido: 19 de febrero de 2023

Aceptado: 05 de julio de 2023

Publicado: 14 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-023-00557-2

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