Descubriendo terapias multidimensionales contra el cáncer utilizando ciencia de datos geométricos

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 8255 (2023) Citar este artículo

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Los enfoques personalizados para la terapia contra el cáncer implican principalmente la identificación de subpoblaciones de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los medicamentos dirigidos. Esta estratificación ha dado lugar a una gran cantidad de diseños de ensayos clínicos que a menudo son demasiado complejos debido a la necesidad de incorporar biomarcadores y tipos de tejidos. Se han desarrollado muchos métodos estadísticos para abordar estas cuestiones; sin embargo, cuando dicha metodología está disponible, la investigación sobre el cáncer ha avanzado hacia nuevos desafíos y, por lo tanto, para evitar ponerse al día es necesario desarrollar nuevas herramientas analíticas. Uno de los desafíos que enfrenta la terapia contra el cáncer es dirigir de manera efectiva y adecuada múltiples terapias para una población de pacientes sensibles basándose en un panel de biomarcadores en múltiples tipos de cáncer y diseños de ensayos futuros coincidentes. Presentamos métodos geométricos novedosos (teoría matemática de hipersuperficies) para visualizar datos terapéuticos complejos contra el cáncer como multidimensionales, así como una representación geométrica del espacio de diseño de ensayos oncológicos en dimensiones superiores. Las hipersuperficies se utilizan para describir protocolos maestros, con aplicación a un ejemplo específico de un diseño de ensayo en canasta para melanoma y, por lo tanto, configurar un marco para incorporar aún más datos multiómicos como terapias multidimensionales.

Las terapias modernas contra el cáncer basadas en mutaciones conductoras observadas en el ADN han desplazado el objetivo de simplemente encontrar un fármaco o terapia superior al estándar de atención existente para todos los pacientes, a un paradigma en el que se ofrecen terapias dirigidas a una subpoblación específica de pacientes con mayor probabilidad de sufrir cáncer. beneficiarse. Este panorama de "medicina personalizada" ha sido plausible en gran medida debido a las mutaciones que no sólo son responsables del crecimiento del tumor sino que también forman objetivos para el mecanismo de acción del medicamento contra el cáncer, guiando así las decisiones de tratamiento. Por ejemplo, Vemurafenib se dirige a la mutación BRAF en el melanoma avanzado, Trastuzumab se dirige a Her2 en el cáncer de mama y Crizotinib se dirige a la mutación ALK en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, entre otros. Los pacientes son examinados para detectar la presencia o ausencia de la mutación de interés y, en consecuencia, se les asigna una firma de "biomarcador". Algunos biomarcadores rastrean cómo evoluciona el cáncer en un individuo y, por lo tanto, ayudan en el pronóstico de la enfermedad, otros predicen si el individuo con una firma de biomarcador positiva responderá favorablemente a una intervención, y algunos podrían desempeñar ambas funciones. Estos avances fundamentales en la genómica del cáncer han dado lugar a un aumento de nuevos enfoques de diseño de ensayos clínicos guiados por biomarcadores en todo el proceso de desarrollo de fármacos1,2,3. Sin embargo, en los ensayos clínicos a medida que pasamos de "datos pequeños" a datos de biomarcadores de alta dimensión, la necesidad de comprender su forma y estructura constituye una brecha de investigación clave en la literatura para la cual se necesitan técnicas de visualización apropiadas.

Cuando las opciones de tratamiento experimental dependen de uno o más biomarcadores dentro de un solo tipo de cáncer, se pueden evaluar varios tratamientos en paralelo en lo que se denomina un ensayo general4,5. Los subestudios, que a menudo son aleatorios, podrían ser comparaciones de dos brazos o comparaciones de múltiples brazos de varios fármacos dentro de cada subestudio. Se han propuesto nuevos enfoques de ensayos sobre el cáncer, denominados diseños de ensayos en cesta, para permitir el estudio eficaz de una nueva terapia dirigida a una mutación particular que puede estar presente en múltiples tipos de tumores6,7,8. En un ensayo conjunto, los pacientes con una mutación común se reclutan de poblaciones con diferentes tipos de tumores y, basándose en el préstamo de información entre tipos de tumores, pueden ser más eficientes que los estudios separados. Luego se puede evaluar el efecto del tratamiento experimental tanto en todo el grupo reclutado como en los tipos de tumores individuales. Los ensayos más complejos en los que los pacientes reclutados tienen diferentes tipos de tumores, así como diferentes mutaciones, son los llamados ensayos de matriz9, que incluyen tanto ensayos de cesta como de paraguas como casos especiales.

Sin embargo, en el caso del cáncer, debido al gran número de tipos de tumores y mutaciones, los datos recopilados al final de un estudio clínico ya no serán pequeños sino potencialmente grandes y multidimensionales y, por tanto, las técnicas estadísticas estándar podrían tener una utilidad limitada. Hay un esfuerzo continuo en la comunidad para aprovechar las técnicas de aprendizaje automático e inteligencia artificial para sintetizar conjuntos de datos y alterar algoritmos de clasificación. Sin embargo, estos métodos contribuyen poco a nuestra comprensión de los datos que comprenden múltiples dimensiones, dado que ya estamos tratando con múltiples mutaciones, múltiples tipos de tumores y múltiples tratamientos. Y esto es solo la punta del iceberg. Las mutaciones no son las únicas aberraciones moleculares que se sabe que desempeñan un papel clave en el pronóstico y la predicción del tratamiento; existen otros ámbitos del cáncer, a saber, el epigenoma, el transcriptoma, el proteoma y el metaboloma, todos los cuales proporcionan datos valiosos y utilizan una variedad de Con tecnologías de secuenciación se pueden medir la expresión y activación genética, y diferentes niveles de proteínas en líneas celulares, lo que permite la diferenciación de la sangre en células normales y cancerosas. Es inminente que un alejamiento de las definiciones genómicas simplistas de objetivos moleculares implique datos multiómicos para identificar nuevos objetivos farmacológicos y, por tanto, nuevos candidatos terapéuticos10,11. ¿Cómo entonces podemos hacer frente a estas dimensiones adicionales cuando nuestras habilidades de navegación dimensional para las pruebas matriciales son algo limitadas? Esto motiva nuestro objetivo de visualizar y representar datos multiómicos como multidimensionales, así como la visualización del espacio de diseño de prueba asociado.

Adoptamos un enfoque matemático para abordar el problema anterior y creemos que la forma más intuitiva de comprender la estructura de conjuntos de datos multidimensionales es mediante la geometría. En este trabajo, sentamos las bases de una serie de próximas investigaciones geométricas novedosas para la terapéutica del cáncer al proporcionar una representación geométrica de protocolos maestros que facilita la navegación entre múltiples dimensiones. Nuestra hipótesis es que el espacio de diseño de un protocolo maestro es una hipersuperficie (hiperesfera o hipercubo) con proyecciones sobre subespacios integrados de dimensiones inferiores.

La geometría es un tema antiguo y la ciencia de datos tampoco es nueva. Lo que es único es su confluencia. Por geometría se piensa en el estudio de conceptos matemáticos visuales como la línea, el círculo, las curvas, etc. para demostrar relaciones utilizadas para resolver problemas matemáticos más complejos. La geometría, sin embargo, es esencialmente práctica ya que se esfuerza por resolver problemas del mundo real, por ejemplo, en el campo de la óptica, el cálculo de trayectorias de cohetes, etc. y, por lo tanto, está profundamente entrelazada con la ingeniería. La ciencia de datos, por otro lado, es una rama de las matemáticas aplicadas que se ocupa de datos numéricos. Estas son variables que toman la forma de características (mediante refinamiento, selección y procesamiento) y variables objetivo, con el objetivo de encontrar alguna cantidad desconocida utilizando datos conocidos de manera metódica y lógica. Esta mentalidad tiene paralelos en la geometría que ayudó a las personas a construir pirámides y lograr varias hazañas arquitectónicas, la misma que forjó muchos algoritmos modernos en el aprendizaje automático. La geometría, a través del estudio de formas, proporciones y relaciones, es clave para ayudar a visualizar ciertos problemas de análisis de datos que de otro modo podrían resultar incomprensibles.

De hecho, la geometría proporciona la herramienta matemática adecuada para comprender las características estructurales de conjuntos de datos multidimensionales complejos12,13. En particular, el estudio de los 'espacios topológicos' o 'colectores' (término matemático para los espacios euclidianos) con subespacios incrustados de dimensiones inferiores se capturan en objetos geométricos conocidos como 'hipersuperficies'14,15. A medida que uno construye el espacio de diseño clínico desde la configuración tradicional de tratamientos dirigidos a clasificadores de enfermedades (bidimensionales) hasta tratamientos dirigidos adicionalmente a biomarcadores (tridimensionales), hay una incrustación natural de n-dimensional en un espacio euclidiano de n + 1 dimensión que genera hipersuperficies. las herramientas matemáticas de elección.

Matemáticamente, una hipersuperficie se define como una variedad de n dimensiones incrustada en un espacio dimensional euclidiano ambiental (n + 1) \({\mathbb{R}}\)n+1 de números enteros de valor real. Incluso el caso trivial de n = 0 será una variedad de dimensión 0 en \({\mathbb{R}}\) (o hipersuperficie de dimensión 0), por ejemplo el límite de un segmento de línea, es decir, un par de puntos en cada extremo. , que puede denominarse esfera 0 o cubo 0 (Fig. 1a). Para n = 1, es decir, variedad unidimensional en \({\mathbb{R}}\)2 (o hipersuperficie unidimensional) uno tiene y = f(x) como una función de un solo valor de 1 variable real. Pensando en una curva en un plano bidimensional, los ejemplos incluyen la 1 esfera definida como el límite de un disco que es un círculo de cierto radio; el cubo 1 se define como el límite de una matriz de segmentos de línea que podría ser un cuadrado o un rectángulo (Fig. 1b). De manera similar, n = 2 es una variedad bidimensional en \({\mathbb{R}}\)3 (o hipersuperficie bidimensional) con y = f(x1,x2) como el hiperplano más familiar o informalmente el gráfico de contorno. . Los ejemplos incluyen las 2 esferas definidas como el límite de una bola ordinaria, es decir, la superficie de una esfera 3D ordinaria, o un cubo de 2 como el límite de una matriz 3D de segmentos de línea, es decir, una red (Fig. 1c). Para n = 3, y = f(x1,x2,x3), es decir, una variedad tridimensional en ejemplos de \({\mathbb{R}}\)4 (o hipersuperficie tridimensional) es la esfera tridimensional definida como límite de una esfera 3D ordinaria, es decir, de 4 bolas, o un cubo de 3 definido como límite de un cubo de 4, es decir, un cubo ordinario (Fig. 1d).

Ejemplos de hipersuperficies. (a) n = 0 representa una esfera 0 o un cubo 0 con el límite de la línea siendo el par de puntos {c − r, c + r}, (b) n = 1 representado por una esfera 1 (límite de un disco) o 1 cubo, (c) n = 2 es un hiperplano que puede ser una 2 esferas (superficie de una esfera 3D ordinaria), o un 2 cubos (neto de una matriz 3D), y (d) n = 3 es una hipersuperficie que puede ser una 3-esfera (una esfera 3D ordinaria, no sólo la superficie, de una 4-esfera llamada Glome) o un 3-cubo (un cubo ordinario, no sólo la red, de una 4-esfera). cubo llamado Tesseract).

Por lo tanto, genéricamente, un cubo n forma el límite de un hipercubo dimensional (n + 1) (es decir, un cubo de dimensiones inferiores incrustado en un cubo de dimensiones superiores). Se puede pasar del espacio de n-esferas al de n-cubos utilizando proyecciones estereográficas bien definidas14. Tales proyecciones facilitan la reducción de una hipersuperficie (n + 1) a una hipersuperficie n, proporcionan un marco natural para capturar múltiples dimensiones y, por lo tanto, también la representación estructural de datos de ensayos clínicos estratificados multidimensionales frente a 'protocolos maestros' que comprenden múltiples tipos de tumores, múltiples mutaciones y múltiples fármacos16,17,18. Proponemos que el espacio de diseño de un protocolo maestro sea una hipersuperficie (hiperesfera o hipercubo) donde los diseños de prueba de Basket y Umbrella emergen como subespacios a través de proyecciones de dichas hipersuperficies. Para establecer la representación geométrica de los protocolos maestros, consideramos el cubo 3 (límite de un cubo 4), que es un cubo ordinario que puede considerarse como un 'colector maestro' (es decir, el espacio de diseño de un protocolo maestro). ) con las tres dimensiones diferentes que representan (Fig. 2a)

junto con ejemplos de dimensiones B y C dadas para terapias dirigidas contra el cáncer (Fig. 2b).

Colectores maestros. (a) Las 3 dimensiones de un protocolo maestro para un área de enfermedad genérica representada como un espacio euclidiano 3D, denominado Master Manifold, (b) Protocolo maestro para cánceres representado como un Master Manifold al asignar la dimensión de los clasificadores de enfermedades a los tipos de tumores y Biomarcadores de mutaciones conductoras del ADN.

El colector maestro propuesto se puede moldear para cualquier área terapéutica. Dado nuestro enfoque en la oncología, ilustraremos ahora cómo se puede utilizar para una terapia dirigida contra el cáncer. La dimensión T que representa los tratamientos, con o sin el brazo de control T0, se mantiene tal cual como requisito previo. La dimensión B, que representa los biomarcadores predictivos, se completa con las mutaciones impulsoras del ADN, mientras que la dimensión C, que representa los clasificadores de enfermedades, se equipara con el tipo de tejido o el tipo de tumor. Es importante tener en cuenta que los ejes B, T y C del colector maestro son 'nominales' en lugar de valores continuos, por lo que no importa dónde a lo largo de los ejes se coloquen los diferentes componentes siempre que todos los elementos de cada dimensión El juego está incluido. Por lo tanto, no sería correcto suponer que la dimensión B del biomarcador captura diferentes niveles de un biomarcador en particular; más bien captura una serie de biomarcadores diferentes. A modo de construcción del cubo de 3, también se supone que las 3 dimensiones elegidas son mutuamente excluyentes en el sentido de que no hay superposición entre ninguno de los 3 ejes B, T y C. Esto tiene mucho sentido en el contexto de terapias contra el cáncer, ya que habrá poco margen de confusión entre tratamientos, biomarcadores y clasificadores de enfermedades.

La representación dimensional simplista descrita anteriormente ayuda a visualizar el espacio de diseño de los protocolos maestros. Veamos cómo podemos detectar, recuperar o incluso crear nuevos diseños de cestas y paraguas. Una vez que hayamos identificado las mutaciones a las que se dirige el mecanismo de acción del fármaco intervencionista, podemos fijar la dimensión B y tomar proyecciones en el plano bidimensional T, C produce los diseños de prueba de Basket (Fig. 3a). Como era de esperar, este diseño se dirige a mutaciones presentes en diferentes tipos de tumores. A continuación, si nos centramos en un tipo de tumor en particular, mantenemos la dimensión C fija, tomamos proyecciones en el plano B, T que produce el Enriquecimiento (Fig. 3b), el Paraguas (Fig. 3c) y el ensayo Matrix más complejo. diseños (Fig. 3d), todos obtenidos como subespacios integrados del espacio de diseño de protocolos maestros. Recordamos que en los diseños Basket los subgrupos se definen por tipo de tumor, mientras que en los diseños Umbrella y Enrichment los subgrupos se definen por mutaciones.

Proyecciones que producen diseños de ensayos de protocolo maestro como subespacios.

En la siguiente sección, implementamos el marco de hipersuperficies en un ejemplo específico de un diseño de prueba de canasta en oncología.

En 19, se estudiaron distintos patrones de alteraciones genéticas, a saber, las mutaciones N-RAS y BRAF, en cuatro grupos de melanomas primarios (daño crónico inducido por el sol (CSD), no CSD, mucoso, acral), ya que estas mutaciones se encontraron en el tejido. muestras con potencial de ser predictivas de respuesta al tratamiento. El análisis mostró que las mutaciones en BRAF se asociaron significativamente con los subtipos de melanoma, mientras que las mutaciones en N-RAS no mostraron ninguna asociación estadísticamente significativa con los cuatro tipos de melanoma. Dado que la mutación BRAF V600 resultó en la activación de la señalización posterior de la proteína quinasa activada por mitógenos, se identificó a Vemurafenib como un fármaco dirigido a inhibir esta quinasa. Esto condujo a una mejor supervivencia para el subgrupo de biomarcadores positivos definidos por BRAF en melanoma metastásico. Ahora resumimos estos hallazgos geométricamente usando el colector maestro (es decir, el cubo 3) definido anteriormente con las 3 dimensiones:

como se muestra en la Fig. 4a. La parte sombreada de la hipersuperficie representa una asociación estadísticamente significativa. Esta hipersuperficie sencilla nos permite tomar una proyección fijando la dimensión B en la mutación BRAF significativa en el plano 2D con las dimensiones de Tratamiento y Clasificadores (Fig. 4b). Como se puede ver, esta forma de representación ya produce un posible diseño de canasta del posterior estudio de Vemurafenib en el cáncer de melanoma.

Asociación significativa de BRAF con tipos de tumores de melanoma que conduce al diseño de cesta de Vemurafenib.

Tras la mejora de la supervivencia de los pacientes con BRAF positivo en cánceres de melanoma, la caracterización del panorama genético de los tipos de tumores también identificó las mutaciones BRAF V600 en muchos cánceres no melanomas20 asociadas con malos resultados de supervivencia. Esto motivó entonces uno de los primeros ensayos colectivos conocidos para estudiar la eficacia de Vemurafenib para atacar ciertos cánceres no melanoma con mutación BRAF V60021. El diseño del estudio inicial al inicio del ensayo difirió del diseño del estudio publicado en 21 ya que las agrupaciones de diferentes tipos de tumores se cambiaron durante el transcurso del ensayo. Como tal, el diseño publicado también difiere del diseño posterior a la adaptación. Ahora explicamos el diseño geométricamente usando los dos puntos de tiempo diferentes. Al inicio de la prueba, las 3 dimensiones del colector maestro (3 cubos) eran:

como se muestra en la Fig. 5a. Los tipos de tumores "Todos los demás" incluyeron tumores cervicales, cerebrales, de cabeza y cuello, esofágicos y gástricos, pancreáticos, sarcomas y carcinomas de tipo primario desconocido. Nuevamente, al realizar una proyección en el plano 2D después de fijar el biomarcador BRAF se obtiene la canasta de diferentes tipos de tumores etiquetados por BRAF (Fig. 5b).

Diseño original del ensayo en cesta de Vemurafenib para cánceres no melanoma con mutación BRAF.

El diseño de plataforma adaptable permitió realizar cambios durante la prueba. En particular, debido a la resistencia a Vemurafenib en el cáncer colorrectal, era necesario combinar un anticuerpo anti-EGFR, Cetuximab, para esta cohorte específica de tumor. Además, debido a problemas de reclutamiento temprano, los cánceres de mama tuvieron que incluirse en el subgrupo "Todos los demás", mientras que el mieloma de ovario y el mieloma múltiple se eliminaron debido a números insuficientes. En su lugar, se agregaron dos nuevos tipos de tumores (clasificadores de enfermedades), a saber, la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD)/histiocitosis de células de Langerhans (LCH) y el cáncer anaplásico de tiroides. Cualquier cambio posterior a la adaptación es sencillo de modificar dentro del marco de hipersuperficies modificando el conjunto de dimensiones del cubo de 3:

como se muestra en la Fig. 6a. Como antes, la proyección del biomarcador en el plano 2D de Tratamientos y Clasificadores produce el diseño de canasta de Vemurafenib (monoterapia y terapia combinada) dirigido a la mutación BRAF para los cánceres no melanoma antes mencionados (Fig. 6b). Esta representación, por lo tanto, es una ilustración precisa de los subtipos de tumores antes y después de la adaptación en comparación con la figura del diseño del estudio original publicada en 21, que oscurece la cohorte "Todos los demás" y sugiere incorrectamente los cánceres de ovario y mieloma múltiple como cohortes, ya que estos no se formaron. parte del análisis.

Diseño de ensayo en canasta de vemurafenib para cánceres no melanoma con mutación BRAF después de la adaptación.

Las Figuras 4, 5 y 6 demuestran la utilidad del marco de hipersuperficie del colector maestro (3 cubos) no solo para capturar la asociación estadísticamente significativa geométricamente sino también proyecciones relevantes en los planos 2D que revelan inmediatamente el diseño de prueba de la canasta incrustada en el colector que proporcionaría Herramienta de visualización útil para que los investigadores clínicos planifiquen un estudio. De manera similar al ejemplo anterior de un diseño de prueba de canasta, la variedad maestra se puede presentar como una prueba general (p. ej., FOCUS 44 y Lung-MAP5), o incluso como una prueba de matriz más compleja7,9 que involucre múltiples tratamientos, múltiples mutaciones y/o múltiples tipos de tumores.

Hemos ilustrado que los diseños de prueba de los protocolos de canasta, paraguas y maestro se pueden representar geométricamente mediante hipersuperficies. Esto era plausible porque los protocolos maestros tienen un conjunto de datos subyacente que es inherentemente de alta dimensión. Para extraer una inferencia basada en hipótesis a partir de un conjunto de datos genéticos de tan alta dimensión, se corre el riesgo de perderse la forma y la estructura de los datos generales. Al igual que en un ensayo clínico estándar, los conjuntos de datos "pequeños" se analizan mediante estadísticas resumidas para obtener una impresión de los datos, resumir datos de alta dimensión mediante tablas y estadísticas descriptivas puede no servir para obtener una comprensión más profunda de los datos. Por lo tanto, se requieren técnicas de visualización apropiadas para el análisis exploratorio de datos biomédicos de alta dimensión, lo que se vuelve aún más desafiante cuando se integran diferentes tipos de datos, por ejemplo, clínicos, de expresión genética, etc. La geometría, al ser intrínsecamente una rama visual de la ciencia matemática, puede ayudar a la construcción de Dicho análisis exploratorio podría no solo ayudar a descubrir subgrupos potenciales que comparten un patrón específico de mediciones de biomarcadores, sino que también podría proporcionar una mejor comprensión del diseño de protocolos maestros y guiar el análisis supervisado o no supervisado.

En nuestra novedosa construcción geométrica del Master Manifold, hemos demostrado cómo los métodos propuestos se pueden aplicar con datos reales asignando a cada dimensión de hipersuperficie un clasificador de enfermedades, biomarcadores predictivos y brazos de tratamiento. Esto se ha aclarado aún más al incluir un ejemplo concreto de terapia dirigida contra el cáncer con tipos de tumores y mutaciones. En trabajos futuros, se utilizarán subconjuntos de datos de cáncer de alta dimensión para generar hipersuperficies del mundo real cuya visualización en términos de forma y estructura guiará a los investigadores y oncólogos sobre qué partes de la superficie deben ser áreas de enfoque para ayudar a lograr los objetivos de los estudios de eficacia. , de manera similar a cómo los gráficos de contorno de los modelos de fármaco dual o de aumento de dosis ayudan a los investigadores a centrarse en los estudios de Fase 1 para lograr dosis máximas toleradas o toxicidades limitantes de dosis.

Las áreas de enfoque para futuras investigaciones que surjan de nuestro enfoque pueden incluir la representación de análisis exploratorios utilizando hipersuperficies para visualizar patrones de datos de biomarcadores registrados y faltantes22, visualizar asociaciones significativas independientes del tumor23 para ayudar a identificar posibles diseños de ensayos subyacentes e integrar datos multimodales24 a lo largo de múltiples dimensiones. de una hipersuperficie para obtener una comprensión holística de tipos de datos aparentemente dispares que contribuyen a los resultados deseados de la enfermedad.

La representación geométrica de los protocolos maestros en términos de hipersuperficies tridimensionales establecidas aquí allana el camino para la generalización a diseños de ensayos innovadores de cuatro dimensiones y potencialmente de dimensiones superiores para terapias contra el cáncer donde el interés está en el desarrollo de fármacos multiómicos. Por lo tanto, además del fármaco dirigido al clasificador de enfermedades y al biomarcador o mutación, se seleccionarían objetivos biológicos adicionales de un panel de transcriptómica, proteómica y otras multiómicas unicelulares que pueden ayudar a diseñar tratamientos personalizados más eficaces y terapias combinadas que mejoren incorporar el microambiente tumoral.

No se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el estudio actual.

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División de Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina de Warwick, Universidad de Warwick, Coventry, Reino Unido

Deepak Parashar

Centro de Investigación del Cáncer de Warwick, Universidad de Warwick, Coventry, Reino Unido

Deepak Parashar

Instituto Alan Turing de Ciencia de Datos e Inteligencia Artificial, Biblioteca Británica, Londres, Reino Unido

Deepak Parashar

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DP conceptualizó la idea de la investigación, preparó las figuras y escribió el manuscrito.

Correspondencia a Deepak Parashar.

El autor no declara intereses en competencia.

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Parashar, D. Desbloqueo de terapias contra el cáncer multidimensionales utilizando la ciencia de datos geométricos. Representante científico 13, 8255 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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Recibido: 17 de agosto de 2021

Aceptado: 09 de mayo de 2023

Publicado: 22 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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